雷光华（前）和团队成员探讨科学问题。
■本报记者 王昊昊 通讯员 严丽
“膝盖疼，补钙或吃止痛药就行。”当前的骨关节炎治疗长期停滞于这种“镇痛治标”的状态。
中南大学湘雅医院教授雷光华与中国科学院上海药物研究所研究员谢岑团队合作，发现骨关节炎不仅是关节局部“用坏了”，更是肠道引发的一个“系统事件”——人体肠道菌群失调引起胆汁酸代谢紊乱，最终导致骨关节炎的发生和发展。
近日，该研究在线发表于《科学》。
全链条攻坚而非“单点爆破”
谈及该研究成果，雷光华感叹，25年前他“押对了题”。
2000年6月，在湘雅医院硕博连读的雷光华毕业了。主攻骨科的他，选择了一个前人尚未解决且不太关注的“冷门”研究方向——探寻骨关节炎发病机理与防治策略。
“骨关节炎的发病机制一直不清楚。”雷光华说，骨关节炎涉及年龄、遗传、肥胖、关节损伤、代谢异常等多种因素，不同患者的发病原因差异显著且病程缓慢。由于早期病理变化可能无症状，导致难以捕捉到起始关键事件。
骨关节炎研究模型也有一定局限性。小鼠、大鼠等动物模型的关节结构、力学负荷和代谢与人类存在差异，实验结果难以完全转化到人体；分子机制可能涉及多种细胞因子、酶和信号通路，相互作用复杂；此外，治疗反应差异也大。这些异质性在一定程度上都会影响研究结果。
重重困难使得既往探索鲜有突破性成果。雷光华说，某种疾病的治疗方法和药物越多，越说明学术界还没搞清楚发病机理，因为只有机理清楚了才能一招制“敌”。
“找不到真正有效的干预靶点，研发多少新药都会‘无功而返’，只有从根本上明确机理和靶点，才能真正让患者受益。”雷光华说。
如何有效开展研究？他发现，当时骨关节炎的主要研究特点是“散”。有些团队只做细胞、基因等基础研究，有些团队只做临床研究，有些团队则专注研发药物和器械，整体看各方面都有布局，但都各自为政、难成体系。
为此，雷光华团队确立了集“临床研究-基础研究-转化研究”为一体、从大样本人群研究出发的全新研究范式。“只专注‘单点爆破’，科技攻关的质量和效果会大打折扣，只有系统性、全链条式研究，才能让好成果更快落地。”
从海量样本数据中找答案
系统研究一种疾病的危险因素、自然转归乃至发病机理，必须建立自然人群队列。也就是说，科学家要持续多年“暗中观察”普通人的日常生活细节和健康状况，才能找出哪些习惯或因素会让人更易生病，进而破译疾病密码。
在哪里建立自然人群队列？雷光华认为，这个地方既要有代表性，当地居民还要愿意参与、长期坚持且稳定居住，这样才能确保随访质量。
湖南省湘西土家族苗族自治州龙山县曾是国家级贫困县，当地最高海拔超1736米，是整个湘西州的最高海拔。经过大量调研，雷光华团队决定在龙山县建立自然人群队列。
“建队列之初，当地交通不方便，人口迁移率低，能更好地进行长时间随访，且当地山路多，民众患骨关节炎的可能性更大。”雷光华说。
2013年，该团队正式在龙山县建立“湘雅骨关节炎研究（XO Study）”大样本自然人群队列。湘雅医院教授曾超介绍，XO Study队列纳入了在龙山县随机抽样的25个自然村的50岁及以上社区居民共4080人，拟连续随访20年，现已随访超10年。队列系统收集了问卷、体格检查、实验室检查、多关节多种类影像学等数据以及多种类生物样本，并开展了微生物组、代谢组、全基因组等多组学检测。
“血液、尿液、唾液、粪便、牙菌斑等都要检测，总共24个检查项目。每次随访团队都超20人，两辆体检大巴从长沙开进湘西山区，一待就是两个多月。”雷光华说，这不仅需要大量人力、物力等，还需要长时间坚持。
据统计，团队先后有202人次深入湘西山区，服务超过600个日夜，行驶及走访行程超20万公里，完成1万余人次体检、义诊和健康宣教，协助危重疑难患者转诊200余人次，培训和指导基层医护300余名。
通过长期大量随访检查，团队成功构建了大样本多组学数据库。“这是揭开骨关节炎之谜的最关键密钥。”雷光华介绍，基于海量数据，团队“揪出”了骨关节炎“真凶”。他们发现，血液中GUDCA水平与骨关节炎及其严重程度呈显著负相关，这一发现在该团队另一项自主建立的独立人群队列“湘雅步行研究”中得到验证。
肠道“叛变”引发膝盖衰老
GUDCA是如何影响骨关节炎的呢？
“我们逐步发现，在骨关节炎病程进展快、病情严重的人群中，GUDCA水平要低一些。”雷光华说，这一突破口让团队非常振奋。
紧接着，团队通过动物实验验证发现，动物在摄入GUDCA后，其骨关节炎得到一定缓解，进一步说明GUDCA对治疗骨关节炎有效。
深入研究后，他们又发现了“蛛丝马迹”。原来，GUDCA和肠道有一定关联，可选择性抑制肠道中的法尼醇X受体（FXR）。敲除这个受体后，肠道中的干细胞FXR会大量增殖，从而增加分化的L细胞数量，并促进L细胞分泌胰高血糖素样肽-1（GLP-1），最终使血清GLP-1水平升高。
团队进一步发现，骨关节炎患者血液GLP-1水平会降低，且血液与滑液GLP-1水平正相关。研究人员将GLP-1受体抑制剂注射到关节腔，发现它可阻断GUDCA对骨关节炎小鼠的治疗作用。“也就是说，GUDCA对骨关节炎的治疗作用依赖于GLP-1受体，GLP-1受体激动剂可延缓骨关节炎小鼠病情进展。这也通过临床样本数据获得了验证。”雷光华说。
为探索GUDCA发生变化的原因，团队通过宏基因组测序发现，自然人群队列中骨关节炎患者肠道鲍氏梭菌相对丰度降低，多组学研究显示鲍氏梭菌相对丰度与血液GUDCA水平正相关；补充鲍氏梭菌，可升高GUDCA前体-UDCA和GLP-1水平并延缓骨关节炎小鼠病情进展。
至此，团队终于系统揭示了“肠道菌群-胆汁酸-肠道FXR-‘GLP-1’-关节软骨轴”在骨关节炎中发挥的重要作用。雷光华解释说，这个过程好比肠道“叛变”后“暗杀”了“肠道保安”鲍氏梭菌，该菌减少后，其提供的“关节维护费”（GUDCA）断供，一系列连锁反应使得关节里的“维修工”（GLP-1）集体下岗，关节软骨就像没有保养的轮胎一样加速磨损。
“顺藤摸瓜”觅新药
骨关节炎的全新发病机制明晰后，接下来该如何有效治疗骨关节炎？团队通过“顺藤摸瓜”，获得了重要发现。
既然GUDCA作为一种胆汁酸，其水平与骨关节炎及其严重程度显著负相关，那胆汁酸类药物是否会对骨关节炎有效？基于该设想，团队深入研究发现，安全性良好的已上市药物UDCA可抑制肠道FXR活性、增加L细胞数量、促进GLP-1分泌、延缓小鼠骨关节炎病情进展。
“我们通过动物实验和人群研究初步验证了UDCA对骨关节炎的治疗作用。”雷光华说，这好比UDCA给骨关节炎失控的信号通路“踩刹车”。它能提供“关节维护费”，“骗过”系统重启关节维修保养。
然而，这一发现并不意味着患者可自行用这种药物治疗骨关节炎。雷光华表示，目前团队正计划开展临床试验，在人群中进一步验证UDCA对骨关节炎的疗效，如果能明确其功效，则可以改写UDCA的药物适用证，让它真正成为骨关节炎“治本”药物。
该成果在线发表后，《科学》同期发表评论文章。美国耶鲁大学医学院教授刘传聚在文章中表示，历史上骨关节炎研究主要集中在由机械压力引起的软骨退变，该成果提供的新证据凸显代谢途径在其发病机制中的作用，推进了对骨关节炎发病机制的理解并开辟了新的治疗途径。肠-关节轴新学说为其他关节疾病研究带来新方向，为开发针对关节疾病的生物治疗产品提供了新思路。
相关论文信息：
10.1126/science.adt0548
10.1126/science.adw4656
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